?2017年09月20日 發布

?一.《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號，以下簡稱《公告》）出臺的背景和意義？

　　自《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）發布以來，仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價）工作扎實推進，有的企業已經完成了部分品種研究工作，進入申報審評階段。為進一步加強對企業的指導，提高工作效率，我局對前期工作進行了總結和分析，研究制定了本《公告》，對一致性評價工作各環節進行了優化調整，旨在保障受理、檢查、檢驗和審評等環節順暢銜接，保障評價標準統一。

　　二.針對參比制劑確定和獲得，《公告》中提出了哪些優化措施？

　　為了便于企業開展研究工作，總局目前已發布8批610個品種規格的參比制劑，包括《關于落實﹤國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見﹥有關事項的公告》（2016年第106號）中公布的《2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄》（以下簡稱《289品種目錄》）中的163個品種（219個品規）。該目錄中另約有90左右品種為改規格、改劑型、改鹽基的品種，按照《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改規格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改劑型藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》《仿制藥質量與療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮》等技術指南，上述改規格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據也已明確。至此，已經對《289品種目錄》中大多數品種的參比制劑選擇給出指導。《公告》一方面對參比制劑選擇順序進一步明確，另一方面明確我局將繼續對企業備案的參比制劑進行遴選和確認，符合參比制劑要求的發布參比制劑目錄。
　　關于參比制劑獲得事宜，企業可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可。

　　三.對企業選擇參比制劑的自主行為，是否明確企業所應承擔的責任？《公告》第三條提出，企業自行從境外采購的參比制劑產品，企業發現所使用的參比制劑產品為假冒產品的，及時終止相關工作，將“視情況免于責任”，什么情況給予免責，標準如何把握，如何確保追責免責的準確執行，不會出現誤傷或者縱容？

　　企業負責參比制劑的選擇、購買及使用，對全過程負責。發現參比制劑產品為假冒產品后，總局將依法進行調查，根據調查結果，如有證據證明企業非主觀因素選擇假冒產品，可免責。

　　四.針對開展臨床機構不足問題，《公告》提出哪些解決方法？

　　針對生物等效性試驗機構“不足”問題，《公告》提出：一是對生物等效性試驗機構實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。我局前期已會同衛生計生委確定619家臨床試驗機構。我局正研究制定備案管理相關的配套規定。二是《公告》第六、七、八、九條中提出符合豁免條件或者可以免于評價的相關情況以及方式，根據科學判定，減少不必要的生物等效性試驗。

　　五.《公告》提出，生物等效性試驗發起方可聘請具備評估能力的第三方按GCP開展生物等效性試驗機構評估。請問如何明確界定第三方評估能力？

　　一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。如選擇在其他具備條件的機構進行，生物等效性試驗申辦者可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估。第三方評估是一種有效的外部完善機制，可以彌補部分申辦者因能力有限，不能夠準確、系統評價擬選擇機構的不足。第三方評估機構對評估結果負責。要充分發揮市場在資源配置中的決定性作用，通過市場化競爭，申辦者可以選擇具備較好基礎、豐富經驗和獲得市場廣泛認可的第三方。相關行業組織可以通過制定自律性的行業規則和技術規范，完善第三方評估機制。

　　六.對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的品種，以及不適合開展人體內研究的品種，企業可向總局提出豁免申請并說明理由。請問豁免流程具體如何，是否有相關規定？

　　在一致性評價工作中對部分品種豁免人體生物等效性研究，應當科學審慎地對待。企業的相關豁免要求可按照如下流程提出：
　　（1）申請人可向總局藥品審評中心提出申請，內容包括品種具體情況、豁免人體生物等效性試驗(以下簡稱BE)的科學性依據等，向總局藥品審評中心發公文申請BE豁免，總局藥品審評中心將根據品種的具體情況進行評估后予以答復。
　　（2）對于總局已公布的豁免品種，申請人申請一致性評價時可在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的相關依據。總局藥品審評中心將根據品種具體情況進行審評。

　　七.《公告》提到，企業在報送一致性評價申請時，需由相關機構對其進行復核檢驗，這里是否可以由第三方機構檢驗？在選擇第三方機構時有哪些具體標準？如果在審評過程中開展有因核查并抽樣檢驗的，應交由哪些機構進行檢驗？

　　企業提交一致性評價申請時，申報資料中應包含藥品復核檢驗報告。可由申請人自行檢驗或委托法定藥品檢驗機構、其他第三方檢驗機構進行。對《公告》發布前已由總局一致性評價辦公室公告，由有關藥品檢驗機構承擔集中復核檢驗任務的品種，企業可以在該檢驗機構進行檢驗，也可以在其他機構開展檢驗。出具檢驗報告的機構，應通過實驗室資質認定和國家實驗室認可，在組織、管理體系、檢驗能力、人員、環境和設施、設備和標準物質等方面達到藥品檢驗的要求，具有開展藥品檢驗的能力。
　　藥品審評中心在審評過程中，可以提出對申報品種進行檢驗，由總局審核查驗中心組織抽樣后，交法定藥品檢驗機構進行檢驗。對此前公告已指定復核檢驗機構的品種，由指定機構進行檢驗；對未指定的，由總局一致性評價辦公室另行指定。

　　八.關于未明確參比制劑的品種，企業如何解決一致性評價問題，是等待專家咨詢委員會確定后再開展，還是將提出其他解決途徑，以保證企業在規定時限內完成評價工作？

　　總局藥品審評中心將盡快組織研究討論未明確參比制劑品種的相關問題；申請人也可根據品種情況，按照總局藥品審評中心《關于進一步加強一致性評價相關咨詢服務工作的通知》提出咨詢，總局藥品審評中心研究后予以回復。

　　九.對通過一致性評價品種，在藥品集中采購等方面建立了哪些鼓勵政策？如何保證這些政策真正落地？預計將對市場供應產生什么影響？

　　《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）規定，通過一致性評價的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產企業的技術改造，在符合有關條件的情況下，可以申請中央基建投資、產業基金等資金支持。《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》（國辦發〔2017〕13號）進一步規定，對通過一致性評價的藥品，及時向社會公布相關信息，并將其納入與原研藥可相互替代藥品目錄。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種；未超過3家的，優先采購和使用已通過一致性評價的品種。有關部門將加快按通用名制訂醫保藥品支付標準，盡快形成有利于通過一致性評價仿制藥使用的激勵機制。后期我局將配合有關部門做好政策的細化配套。上述將營造扶優汰劣的政策環境，提高醫藥產業集中度，引導優勢企業形成規模效應，降低成本，保障市場供應，促進企業形成規模化，專業化的生產格局。

　　十.《公告》第十六條提到，“通過一致性評價”標識是用于通過或視同通過一致性評價藥品的藥品標簽、說明書的標識。請問企業是否需要申請藥品說明書變更？

　　《公告》中提出我局將對通過一致性評價的品種發布公告。該項工作將與今后 “橙皮書”編寫工作統籌考慮，專門發布一類公告，明確發布通過一致性評價的藥品目錄及相關信息，并以此為基礎不斷完善和發展，形成中國的“橙皮書”。通過一致性評價的品種，國產藥品報省級食品藥品監管部門備案，進口藥品報國家食品藥品監督管理總局備案后可在說明書、標簽中使用“通過一致性評價”標識。

　　十一.《公告》是否有對以往發布的一致性評價相關文件內容有調整？

　　本《公告》內容主要對一致性評價受理、審評、核查、檢驗等工作程序進行了調整，并對前期文件部分未明確事宜進行了補充，例如針對《關于發布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術指導原則的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第61號）、《關于落實〈國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第106號）、《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價工作程序的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第105號）等文件中有關內容根據前期一致性評價開展情況進行了調整。

　　十二.如2018年底前，一些基本藥物口服固體制劑品種無法完成一致性評價，食品藥品監管總局有哪些考慮？

　　企業應當按照《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）的要求，按時完成基本藥物口服固體制劑品種的一致性評價工作。總局將會繼續加強對企業的指導，科學組織審評工作，密切關注品種進度。對于由于通過一致性評價的生產企業數量少而影響市場供應的品種，由總局會同相關部委發布清單，鼓勵企業研發申報仿制藥，以保障市場供應。

　　十三.在歐盟、美國或日本上市但未在中國境內上市的，經臨床研究證實無種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料向國家食品藥品監督管理總局提出上市申請；可能存在種族差異的，應開展相應的臨床試驗。審評通過的視同通過一致性評價。為何考慮種族差異？

　　已在歐美日上市的仿制藥，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料提出上市申請，證明其質量和療效與原研的一致性。但是，由于本品未在國內上市，可能存在種族差異，因此，其用法用量是否適用于中國人群，還需要進一步試驗研究。

　　十四.對原研地產化品種，總局將出臺何種政策對其進行指導？

　　《公告》中已明確原研企業在中國境內生產上市的品種申報參比制劑的路徑，總局后續將發布細化資料要求。屬于上市后未發生較大變更的，或上市后發生較大變更但經審評并不影響質量和療效的，經總局審核和核查可列入參比制劑目錄，在參比制劑目錄發布中統一進行發布。
　　屬于上市后發生重大變更并與原產國相同產品質量療效存在差異的，由企業自行發布聲明，說明存在的差異及原因，并按照要求開展一致性評價。

　　十五.企業在開展一致性工作遇到問題時，是否有反饋的渠道？

　　企業在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關于進一步加強一致性評價相關咨詢服務工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業提出的問題進行研究。

　　十六. 《公告》第八條第二款中，正在審評中的按照原化學藥品注冊分類受理的仿制藥注冊申請，申請人向食品藥品監管總局藥品審評中心提出按與原研藥質量和療效一致的標準審評的申請，可通過什么渠道提出申請？

　　《公告》第八條第二款的情形，申請人可以書面申請的方式向中心提出按與原研藥質量和療效一致的標準審評的申請，并按照相關規定補交費用。

　　十七.隨著2018年底的時限臨近，留給企業的時間并不多。總局將采取哪些措施來推進一致性評價工作，如對原研地產化品種有何考慮，如何指導企業獲取參比制劑，對BE豁免如何申請，監管部門能否根據實際情況（例如參比制劑可及性、臨床療效是否明確等指標）將藥品分類，分批分期進行一致性評價，對有些特殊品種適當延期？

　　《公告》中已明確原研企業在中國境內生產上市的品種申報參比制劑的路徑，后續將發布細化資料要求。
　　為了便于企業開展研究工作，總局目前已發布8批610個品種規格的參比制劑，包括《289品種目錄》中的163個品種。該目錄中另約有90左右品種為改規格、改劑型、改鹽基的品種，按照改規格、改劑型、改鹽基仿制藥一致性評價相關的技術指南，上述改規格、改劑型、改鹽基的約90左右品種的參比制劑選擇依據也已明確。至此，已經對《289品種目錄》中大多數品種的參比制劑選擇給出指導。《公告》一方面對參比制劑選擇順序進一步明確，另一方面明確我局將繼續對企業備案的參比制劑進行遴選和確認，符合參比制劑要求的發布參比制劑目錄。關于參比制劑獲得事宜，企業可以通過申報一次性進口申請及進口備案、通關等程序來獲得參比制劑，除此之外，《公告》明確企業還可以通過其他方式獲得參比制劑，在提交一致性評價資料時，僅需在資料中提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明參比制劑真實性即可。
　　關于BE豁免，總局藥審中心將在認真研究的基礎上分期分批公布BE豁免目錄，企業可向總局藥品審評中心發公文申請BE豁免，也可在申請一致性評價時在附加申請事項中注明豁免，并在申報資料中提交豁免的科學依據。
　　針對生物等效性試驗機構資源事宜，我局前期已會同衛生計生委確定619家臨床試驗機構。此外《公告》提出對生物等效性試驗機構實行備案制管理。我局正研究制定備案管理相關的配套規定。
　　《公告》整合了受理、審評、核查、檢驗等資源，并將一致性評價審評的主體部門調整至藥審中心。企業在研究中遇到的具體問題，可以按照藥審中心《關于進一步加強一致性評價相關咨詢服務工作的通知》，向藥審中心提出咨詢。藥審中心將對企業提出的問題進行研究。

　　十八.對于企業普遍放棄評價而市場又需要的品種，仿制需要一定時間，由此可能造成用藥斷檔，可否考慮這些藥品的接續期問題？

　　總局在推進一致性評價工作中，將會繼續加強對企業的指導，科學組織審評工作，密切關注品種進度。對影響市場供應、目前無替代的品種，由總局會同相關部委及時發布清單，鼓勵企業研發申報仿制藥，并加快審評審批，以保障市場供應。

　　總局將根據一致性評價工作進展，及時發布相關配套文件，并做好后續解讀。

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