來源：藥渡

晶型對藥物有多重要？簡單回答，你研究不明白它，你就很容易被別人明明白白的研究，而在這之后，前期研究的成果將前功盡棄，之后研究的內(nèi)容也將毫無價值，這種案例在藥物發(fā)明過程中，屢見不鮮，故其重要性，不言而喻。而近年來，晶型專利授權(quán)門檻的提高，也更加看出國家知識產(chǎn)權(quán)局對于藥物晶型這塊新穎性、創(chuàng)造性等問題的重視，故如何搞明白在研藥物的晶型？如何寫好一份晶型專利？如何掌握好晶型專利中的細節(jié)問題，至關(guān)重要！

藥物晶型及其專利的重要性

對于藥物而言，在早期開發(fā)，當先導(dǎo)化合物優(yōu)化為候選藥物準備進入開發(fā)階段時，候選藥物能否成藥至關(guān)重要，晶型就是影響藥物成藥性的重要組成之一。藥物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔點、化學物理穩(wěn)定性等，進而影響藥物的安全性、有效性。故而，在技術(shù)層面，“好”的藥物晶型往往能夠提高藥物的生物活性、API的熱力學穩(wěn)定性、制劑的穩(wěn)定性，且利于制劑成型。

而在專利層面，晶型藥物專利的重要性在于：對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術(shù)保護，在延長基礎(chǔ)專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。而在專利層面，晶型藥物專利的重要性在于：對于原研藥企，通過申請藥物晶型專利能夠獲得技術(shù)保護，在延長基礎(chǔ)專利保護期的同時可形成對仿制藥企業(yè)的專利障礙；對于仿制藥企，通過研發(fā)不同的藥物晶型并請求專利保護，能夠繞開原研藥廠的專利屏障，在與原研藥企的競爭中另辟蹊徑，在市場中博取一席之地。

?我國晶型專利申請情況

?近30年以來，藥物晶型這一技術(shù)領(lǐng)域在中國專利申請數(shù)量上的整體趨勢：1985~1994 年，在此期間該類專利總體申請量僅為30件(占總量0.8%)，每年僅提出零星幾件專利申請；1995~2004年，專利申請總量為471件(占總量12.4%)，年均申請量為47件，年均增長率達114.9%；2005~2014年，專利的總體申請量高達3009件(占總量78.9%)，年均申請301件，而年平均增長率高達147.9%，其中，僅在2013年度，申請量就高達477件。

圖1：藥品晶型專利年度申請趨勢(智慧芽數(shù)據(jù)庫)

各國申請人在中國的藥物晶型領(lǐng)域的專利申請情況，如下：中國2116件，占總量55.5 %，位居首位；美國651件，占總量17.1%，德國、印度和瑞士3國平均申請量為144件(共計432件，占總量11.3%)。可以看出，中國、美國、德國、印度及瑞士排名前5位國家的專利申請高達總量的83.9% ，而其余國家或地區(qū)申請量僅占16.1% 。

圖2：申請人分布(智慧芽數(shù)據(jù)庫)

國內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥集團與諾華制藥(Novatis)各申請了62件晶型專利，并列第一；中國醫(yī)學科學院藥物研究所、青島藍盛洋醫(yī)藥科技、天津藥物研究院、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等多家制藥企業(yè)或研究機構(gòu)在晶型專利的申報量上也高達40多件；此外，蘇州晶云藥物科技公司，作為一家成立于2011年的專注于藥物晶型開發(fā)的科研企業(yè)，其在短短的4年中，申報了30余件晶型專利。

圖3：國內(nèi)專利申請人排名

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晶型專利與化合物專利的“淵源”

一個藥物的開發(fā)，通常會采取申請一系列專利對藥品進行布局，從而形成層層保護，延長產(chǎn)品的專利期。大型制藥企業(yè)，通常都會在一個新藥化合物的誕生以后，逐漸通過形成“化合物”、“晶型”、“制劑”、“制備方法”、“化合物用途”等專利鏈或?qū)＠兀浑y看出，晶型專利是位于最為核心的化合物專利之后的第一層保護，也是極其重要的一層戰(zhàn)壕。那么，對于研發(fā)人員來說，了解化合物專利和晶型專利的一些關(guān)聯(lián)就很有必要了。

?一個藥物的開發(fā)，通常會采取申請一系列專利對藥品進行布局，從而形成層層保護，延長產(chǎn)品的專利期。大型制藥企業(yè)，通常都會在一個新藥化合物的誕生以后，逐漸通過形成“化合物”、“晶型”、“制劑”、“制備方法”、“化合物用途”等專利鏈或?qū)＠兀浑y看出，晶型專利是位于最為核心的化合物專利之后的第一層保護，也是極其重要的一層戰(zhàn)壕。那么，對于研發(fā)人員來說，了解化合物專利和晶型專利的一些關(guān)聯(lián)就很有必要了。

?首先，化合物專利是請求保護具有特定化學結(jié)構(gòu)的化合物的發(fā)明，是對化合物分子內(nèi)的結(jié)構(gòu)和組成的表述和限定，并以此來區(qū)分其他化合物和確認保護范圍，并不涉及化合物分子的空間排列等其他屬性，而晶型專利則是請求保護特定具體化合物的特定晶體形式或者特定微觀空間排列，僅僅采用分子結(jié)構(gòu)或組成是無法對晶型進行準確和清楚描述的。與化合物專利相反，晶型專利雖然與化合物結(jié)構(gòu)有關(guān)，但是并不強調(diào)分子內(nèi)部結(jié)構(gòu)和構(gòu)成，而是關(guān)注化合物分子之間的空間位置和排列關(guān)系。另外，化合物專利關(guān)注化合物結(jié)構(gòu)不同及其帶來的技術(shù)效果，而晶型專利則強調(diào)化合物分子在空間排列上的不同及其所產(chǎn)生的效果改進。由此可見，晶型專利與化合物專利分別關(guān)注藥物化合物的不同微觀層面，并不存在包含關(guān)系，也非上下位概念，而是并列的專利類型。

?其次，專利審查指南關(guān)于化合物專利創(chuàng)造性的判斷是基于化合物的構(gòu)效關(guān)系而設(shè)定的，而且對“結(jié)構(gòu)接近的化合物”的認定也是以化合物與已知化合物在結(jié)構(gòu)上存在區(qū)別特征為前提條件，因為與已知化合物結(jié)構(gòu)相同的化合物不具有新穎性，其創(chuàng)造性更無從談起。因此，將化合物專利分別按照結(jié)構(gòu)相近或不相近而設(shè)定不同的審查標準和要求，符合本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識背景和通常認知。而對藥物晶型專利而言，同一化合物的新晶型與其他已知晶型必然具有相同的化學結(jié)構(gòu)，使得以“結(jié)構(gòu)上是否接近”為特征的化合物專利創(chuàng)造性審查規(guī)定失去了前提和基礎(chǔ)。因此，適用化合物專利創(chuàng)造性標準來審查晶型專利的合理性也是值得商榷。

?晶型專利涉及的關(guān)鍵表征技術(shù)

保護晶型的權(quán)利要求，一般采用空間群、晶胞尺寸、晶胞中分子數(shù)等晶胞參數(shù)進行表征，或采用X射線衍射(通常為粉末衍射XRPD)、熱分析、固態(tài)核磁、紅外光譜、拉曼光譜、熔點等參數(shù)進行表征；一般認為，最直接的證據(jù)是單晶衍射，但是由于很多藥物無法制備藥用晶型的單晶，所以一般采用粉末衍射，目前粉末衍射被認為是極其可靠的依據(jù)。

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X射線粉末(單晶)衍射

首先，要知道，X射線衍射譜圖與化合物晶型的對應(yīng)關(guān)系如同指紋和個人的關(guān)系一樣，是一一對應(yīng)的；一套完整的X射線衍射譜圖與一個化合物的一種晶型是對應(yīng)的；不存在兩套完全相同的X射線衍射譜圖是由不同晶型的不同物質(zhì)獲得的可能性。

目前，X射線衍射圖譜對權(quán)利要求的限定類型包括全譜限定型、主要衍射峰限定型(5條以上)、部分衍射峰限定型(3～4條)、1或2條衍射峰限定型以及與其他參數(shù)共同限定型。權(quán)利要求中采用X射線衍射譜圖或數(shù)據(jù)進行限定的首要要求是能夠清楚地限定其保護范圍，并能夠?qū)⑵湎薅ǖ木w類型與現(xiàn)有的晶體類型區(qū)別開來。

國內(nèi)晶型專利訴訟案件舉例

阿德福韋酯 晶型專利 ~ 新穎性

案件概況：

2007年3月7日，國家知識產(chǎn)權(quán)局公告授予名稱為“阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)及其制備方法”的第02148744.8號(下稱744號)發(fā)明專利權(quán)，申請日為2002年11月19日，專利權(quán)人~天津藥物研究院。2008年8月27日，請求人~江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司向?qū)＠麖?fù)審委員會提出無效宣告請求。請求人認為，其申請日為2002年7月8日、公開日為2003年2月12日的第02137905.X號(下稱905號)中國發(fā)明專利申請構(gòu)成了744號專利的抵觸申請，影響了744號專利的新穎性。該案最終以復(fù)審委決定維持專利權(quán)人修改后的專利有效的結(jié)果結(jié)案。

?案件焦點：

分歧焦點就在于如何判斷兩份峰型、峰強度和峰位置都大致相同的XRD譜圖，是否屬于同一種晶型。請求人認為峰位置尤其是強峰位置的匹配非常重要，而相對強度則誤差較大，變化趨勢一致即可；而專利權(quán)人則認為判定兩晶型是否相同時必須比較最強衍射峰位置以及強度位列前8～10位所有衍射峰的位置以及強度的匹配，其中，小角度強峰的匹配對于晶型異同的判斷非常重要，744號專利權(quán)利要求1中2θ =3.68的峰、以及各XRD峰的強度在905號專利中沒有公開，因此，權(quán)利要求1的晶體與證據(jù)1的晶體存在實質(zhì)性區(qū)別。最終復(fù)審委在考察了雙方提供的證據(jù)的基礎(chǔ)上，支持了專利權(quán)人的觀點，認為744號的權(quán)利要求具有新穎性。

溴化替托品 晶型專利 ~ 創(chuàng)造性

案件概況：

請求人認為權(quán)利要求1~8項對于請求人提供的證據(jù)和公知常識的結(jié)合而言不具有創(chuàng)造性。在經(jīng)歷了復(fù)審委員會的無效審查、北京一中院的一審、北京高院的二審和最高院的再審，最終以本專利全部無效結(jié)案。此后在2012年11月6日，本專利分案申請的晶型專利，被以類似的創(chuàng)造性問題被宣告全部無效。

?案件焦點：

雙方爭議的焦點就是權(quán)利要求1是否有創(chuàng)造性。請求人認為說明書沒有給出本專利晶體與現(xiàn)有技術(shù)的溴化替托品晶體相比產(chǎn)生的積極技術(shù)效果的證據(jù)；而專利權(quán)人則認為，首先本專利晶體溴化替托品單水合物、其制備方法、其組合物及其用途都是非顯而易見的，是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)期的；其次，本專利的結(jié)晶性溴化替托品單水合物微粉化后比現(xiàn)有技術(shù)的無水溴化替托品更穩(wěn)定。復(fù)審委認為對于結(jié)構(gòu)上與已知化學產(chǎn)品接近的化學產(chǎn)品，必須要有預(yù)料不到的用途或效果，否則該化學產(chǎn)品不具備創(chuàng)造性；然而從發(fā)明專利申請文件和現(xiàn)有技術(shù)中均不能得到專利權(quán)人所提出的更穩(wěn)定效果，僅在申請日之后提交的證明該效果的實驗數(shù)據(jù)，在創(chuàng)造性評價中應(yīng)當不予考慮。所以復(fù)審委支持了請求人的觀點，認為權(quán)利要求1沒有創(chuàng)造性，相應(yīng)的也否定了其他權(quán)利要求的創(chuàng)造性。

晶型專利撰寫注意哪些？

新穎性

現(xiàn)行《中華人民共和國專利法》第22條第2款規(guī)定：新穎性，是指該發(fā)明或者實用新型不屬于現(xiàn)有技術(shù)；也沒有任何單位或者個人就同樣的發(fā)明或者實用新型在申請日以前向國務(wù)院專利行政部門提出過申請，并記載在申請日以后公布的專利申請文件或者公告的專利文件中。

?而對于參數(shù)表征的產(chǎn)品(如晶型)權(quán)利要求的新穎性，《專利審查指南》(2010版)第二部分第十章進行了規(guī)定：“對于用物理化學參數(shù)表征的化學產(chǎn)品權(quán)利要求，如果無法依據(jù)所記載的參數(shù)對由該參數(shù)表征的產(chǎn)品與對比文件公開的產(chǎn)品進行比較，從而不能確定采用該參數(shù)表征的產(chǎn)品與對比文件產(chǎn)品的區(qū)別，則推定用該參數(shù)表征的產(chǎn)品權(quán)利要求不具有專利法第二十二條第二款所述的新穎性”。

?特別注意！！！

①申請必須正確表征并詳細公開此晶體特征與已知晶體的區(qū)別在哪，必要時可以將IR、NMR等數(shù)據(jù)限定在權(quán)利要求中；申請中定義參數(shù)越多，就越容易與現(xiàn)有技術(shù)進行對比，從而越容易被判定具有新穎性。

②權(quán)利要求書中要求保護的晶體數(shù)據(jù)要與對比文件公開的數(shù)據(jù)存在較大的差異或具有明顯超出了誤差范圍之內(nèi)的數(shù)據(jù)存在。如果對比文件公開的晶體和請求保護的晶體的晶胞參數(shù)之間的誤差在1%以內(nèi)，那么請求保護的晶體是不具有新穎性的。

③當對比文件公開了一種固態(tài)化合物，其化學結(jié)構(gòu)與要求保護的晶體藥物化學結(jié)構(gòu)相同或?qū)Ρ任募]有提供晶體表征參數(shù)，且沒有指明該化合物是無定型的，僅公開了其制備方法(有時還公開了熔點等參數(shù))，此時申請的晶體發(fā)明有可能不具有新穎性。

④當所申請的化合物為一個選擇性的化合物晶型，此時如提供了不同性能或效果的證據(jù)，如提高了生物活性、更有利的物理性能等，這樣的申請是有新穎性的。

⑤當所申請的化合物為一個全新的化合物時，為了獲得更多的保護，此時可以將所開發(fā)出的一種或多種新化合物的晶體在一個申請中同時加以保護，這樣的申請也具備新穎性。

?創(chuàng)造性

現(xiàn)行《中華人民共和國專利法》第22條第3款規(guī)定：創(chuàng)造性，是指與現(xiàn)有技術(shù)相比，該發(fā)明具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步，該實用新型具有實質(zhì)性特點和進步。在評價藥物晶型創(chuàng)造性時，通常可以使用“三步法”的整體評價思路，即：確定最接近的現(xiàn)有技術(shù)；確定發(fā)明的區(qū)別特征和發(fā)明實際解決的技術(shù)問題；判斷要求保護的發(fā)明對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是否顯而易見。

?根據(jù)《專利審查指南》(2010版)第二部分第十章的規(guī)定：結(jié)構(gòu)上與已知化合物接近的化合物，必須要有預(yù)料不到的用途或者效果，此預(yù)料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質(zhì)性的改進或提高；或者是在公知常識中沒有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。

特別注意！！！

①如果提出申請的晶體藥物僅僅是具有相同用途的相同化合物，只不過是提供了另一種方法制備的晶體，而無有益效果和(或)預(yù)料不到的技術(shù)效果，則這樣的晶體是不具有創(chuàng)造性的。

②申請人在申請專利時重點要放在所要求保護的晶體藥物相對于現(xiàn)有技術(shù)的多晶型產(chǎn)生了哪些預(yù)料不到的技術(shù)效果。也就是說，所要求保護的新的晶體藥物物理形式可能改善了哪些性能，如所申請晶體藥物的生物利用度、溶解度、化學物理穩(wěn)定性、密度或流動性等。也可以闡明現(xiàn)有的固體狀態(tài)由于形狀或吸濕性而難于制成制劑，或者固體針狀結(jié)晶因帶很多靜電，從而顯得非常黏稠、流動性差等。以此來陳述由于物理形式的改變給已知的多晶化合物帶來了意想不到的效果，但這些技術(shù)效果必須要有充分的證據(jù)支持。

③另外需要注意的是，在某些情況下，常規(guī)途徑的手段不足以發(fā)現(xiàn)已知活性化合物的任何其他晶體。在這種情況下，提供一種新的晶體作為一種可供選擇的方案可能是有創(chuàng)造性的。

小結(jié)

之前，總結(jié)過《藥物知識產(chǎn)權(quán)保護之“最為核心的化合物專利”》，化合物專利的“老大”地位，是毋庸置疑的，但也正是因為其最為重要，成為了專利挑戰(zhàn)的主戰(zhàn)場。故為了進一步保護自家的產(chǎn)品，第二道防線~晶型專利的穩(wěn)定，就十分重要，倘若晶型專利也受到了競爭公司的挑戰(zhàn)，那產(chǎn)品的收益將大打折扣、甚至血本無歸。晶型，從漠不關(guān)心到至關(guān)重要，經(jīng)歷了太多的歲月，也伴隨著藥物研發(fā)的不斷進步；晶型專利，也從當初的“寫寫就授權(quán)”，到了今天對新穎性、創(chuàng)造性的精雕細琢。且通過晶型專利的撰寫，也可以倒逼科研人員對自己所作出的成果進行進一步的理解，也是十分收益的。接下來，小編將根據(jù)藥物知識產(chǎn)權(quán)保護，對后續(xù)專利布局進行總結(jié)，忘大家批評指正。

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