“晶型在藥物開發中的重要角色”——藥渡講堂問答匯總
日期：
2018-05-24
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晶“云”：5月24日，晶云藥物CEO陳敏華博士受邀藥渡講堂，與醫藥界同仁共聊晶型在藥物研發中的角色，現場反響熱烈。小編特將陳博士現場問答環節整理分享給大家，歡迎留言討論，一起交流，共同學習。
問題1：粉末衍射強度跟樣品粒度和樣品量有關系嗎？
這個問題過于基本，簡單回答，肯定有關系。建議先補習一下XRPD基本理論 : )。
問題2：晶型不同DSC圖就不一樣嗎？
取決于不同晶型的熱力學現象以及熔點是否相似。一般來說，不同晶型的DSC圖會有所不同，但也存在一些晶型，其DSC圖非常相似。
問題3：晶型的純度如何判斷？
晶型的物理純度可以通過XRPD，Raman (拉曼光譜)，ssNMR?(固態核磁共振)或者DSC來判斷，判斷的前提首先需要有不同晶型的純的參照品。另外，晶型純度通常需要多種分析手段結合才能得出明確結論。
問題4：藥物晶型在穩定性實驗中如果發生轉晶，一般從哪方面考慮轉晶原因？
晶型的熱力學穩定性，動力學穩定性，溫度和濕度的影響，輔料對轉晶的影響。通過對原料藥晶型主動的全面研究，這種被動的轉晶現象可以避免或者被預知。
問題5：有哪些網站或者數據庫可以查詢藥物的所有晶型？
目前沒有專門可以查詢藥物所有晶型的網站，需結合公開文獻，專利以及對具體藥物的全面晶型研究來了解藥物的多晶型狀況。另外，因為晶型的不可預計性，理論上我們并不能知道任何一個藥物的所有晶型。
問題6：要想系統的學習藥物晶型理論知識，哪些書籍講的比較系統？
推薦三本英文書籍：
《Polymorphism in Molecular Crystals (International Union of Crystallography Monographs on Crystallography》by Joel Bernstein
備注：Professor Joel Bernstein是晶云藥物的科學顧問，2018年6月13日剛剛參加完晶云主辦的新藥CMC論壇，并做了精彩報告。往期視頻分享年會分享[3]|虛虛實實話多晶——藥物多晶型的出現與消失?
《Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second Edition (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)?》by Harry G. Brittain
備注：Dr. Harry Brittain曾經在BMS工作過。
《Crystallization of Organic Compounds: An Industrial Perspective》 by Hsien-Hsin Tung, Edward L. Paul, Michael Midler, James A. McCauley
備注：幾位作者都是我美國默克的老同事，他們結合在默克的實踐經驗整理成此書，可稱為藥物結晶工藝的藍寶書，由此也可看出我老東家默克公司的分享精神。
問題7：晶形專利在國內很難授權，老師有什么看法？
晶形不等于晶型，建議統一使用晶型。以上結論不敢茍同，只要符合中國專利局對晶型專利的授權要求，晶型專利則可以授權。一些晶型專利不能授權的主要原因還是申報者缺乏對中國專利局對晶型專利審查要求的理解，歡迎進一步探討。
問題8：不同溶劑體系中成鹽與一種溶劑體系成鹽后進行多晶型，兩種方法進行鹽型研究有什么差別？
有很多差別，不同體系差別不同，建議在實驗設計中全面考量。
問題9：晶型篩選時，判斷新晶型的粉末X射線衍射是否對峰強度有要求？篩選出的新晶型的結晶度是否有判定標準？
對峰強度沒有具體要求，因為峰的強度受檢測樣品量、儀器設置、儀器型號以及樣品的擇優取向等因素影響。結晶度沒有明確的判定標準，但是有一點至關重要：需要通過XRPD圖譜來判定樣品中是否含有無定形。
問題10：水活度試驗結果與RH-XRPD結果是否一致？為什么？
基本一致。通過不同水活度的溶劑體系的溶解度試驗，能夠有效判斷不同晶型(水合物和無水晶型，或者不同水合物)熱力學轉化關鍵水活度，而RH-XRPD則更多提供動力學穩定性的信息。
問題11：怎樣較好的評估水合物的引濕性？
水合物和無水晶型的引濕性評估方法相同，都可以通過DVS (動態水分吸附儀)進行分析。
問題12：存在不同水合物時，如何選擇可開發的水合物？
對創新藥開發而言，一般會選擇在常溫常濕下熱力學最穩定的水合物進行開發。當不同水合物的熱力學穩定區間都不是十分理想時，則需要結合其動力學穩定性以及工藝可放大性進行選擇。另外，水合物需要和無水晶型放在一起綜合評估后進行選擇。
問題13：如何判斷溶劑化物？
一種或者多種方法的結合進行判斷。可以通過TGA/XRPD等多種手段的結合，或者單晶培養及結構解析進行確定，同時也可以通過ssNMR來判斷：溶劑是否存在在晶胞里還是只是殘留溶劑。
問題14：溶劑合物作為藥物，溶劑殘留肯定超標，這方面如何考量，溶劑超標后，毒性如何考慮？
需結合藥物劑量計算每日的溶劑攝入量符合要求時，溶劑合物才能被選擇作為最后上市的藥物晶型。
問題15：晶癖的差異會對固體口服制劑的溶出曲線產生什么影響？
這個問題無法一言概之，不同晶型的晶癖差異對于溶出曲線的影響并不相同，建議具體問題具體分析，通過系統試驗進行研究。另外，粒徑分布(Particle Size Distribution)以及比表面積(Surface Area)也是對溶出曲線影響的重要因素。
問題16：目前，制劑產品中的晶型有什么較好的檢測方法嗎？
制劑中原料藥的晶型鑒定最常用的方法為X-射線粉末衍射(其中透射XRPD又優于反射XRPD)，在XRPD無法鑒定制劑中原料藥的晶型時，可考慮Raman或者ssNMR。借助一流的設備，并開發合適的分析方法，99%的情況下制劑中的晶型可以得到鑒定。
問題17：在一致性評價過程中，如果一個藥有多種晶型或者水合物，但是他們溶出行為差別不大。如果采用了和原研不同晶型，這個符合監管要求嗎？
無論是美國，歐盟或者中國的藥監部門，都允許使用原料藥的不同晶型或者無定形進行仿制藥的開發。作為仿制藥開發者，重要的是確保新晶型在制劑中足夠穩定，并且制劑能夠成功通過生物等效(BE)試驗。很多人問，用新晶型進行仿制藥開發有成功的案例嗎？這其實不是一個問題，目前晶云開發的上市藥物的新晶型已經成功支持了多個國際及國內仿制藥的首仿申報，感興趣的同行歡迎探討合作。新晶型開發和產業化是一個系統工程，需要大量的人力，物力和財力的投入，初學者或者研發經費有限者慎入，但一旦成功也回報巨大。
問題18 & 19：晶型不同要證明質量一致嗎？要做哪些研究證明質量一致呢？
更準確的說，需證明新晶型的穩定性符合ICH要求。
展開原料藥本身以及原料藥在制劑中的物理和化學穩定性研究，證明其足夠穩定。
問題20：XRPD圖譜如何解析？當原研原料藥不可獲得，而原研制劑無法測得圖譜時，如何判斷是否多種晶型混合圖譜還是單晶型？無定形圖譜有什么特點？
如果沒有文獻報道，且又無法獲得原料藥，則無法判斷某個樣品是否為混晶或者單一晶型，此處說明一下，單晶和單一晶型為不同的定義，前者指長得較為完美的單顆晶體，后者指該樣品為單一晶型，不是兩種晶型的混合。無定形圖譜的表現為一個或者多個呈山峰狀的鼓包峰。如下圖所示：純晶型，純無定形以及兩者混合物的XRPD圖譜的比較。
自上至下依次為：晶型與無定形混合物，純無定形及純晶型。
問題21：從反向工程出發，從制劑研究API的晶型問題，可以通過哪些手段？另外，輔料干擾，或者制劑過程中可能會發生轉晶，晶云是怎么解決這個問題的？
制劑中API的晶型鑒定，前面問題中已經有所解答，當采用XRPD分析手段，輔料的衍射峰和API的衍射峰產生干擾，無法對API晶型進行鑒定時，我們建議采用ssNMR (如下圖案例)。晶云聯合創始人Robert Wenslow博士是固態核磁共振應用方面的專家，聯合創辦晶云藥物之前在美國默克負責了默克公司的固態核磁共振應用實驗室。目前晶云和中國科學院蘇州納米所張海祿博士緊密合作，為企業客戶提供通過固態核磁共振進行制劑中晶型鑒定的服務。制劑工藝中需要避免API晶型轉變，解決此問題的關鍵在于對晶型展開全面研究，了解晶型的熱力學穩定區間，以及在機械力下以及不同溶劑中的動力學穩定性。
問題22：國外一類上市藥物是否是晶型藥物，是何種晶型如何確定？通過哪些途徑得到？
這個需要通過原研公司部分公開的申報資料，專利信息進行推測，后通過采購RLD進行分析以做最后確定。
問題23：仿制藥的晶型研究是在做逆向工程嗎？
逆向工程只是其中的一小部分，更多的是對該藥物原料藥多晶型現象的全面研究和理解，是一個正向工程。
問題24：晶云只做晶型研究嗎？還有其它的業務嗎？
作為國內首家專注于晶型研究的公司，晶云將持續在晶型研究的方向上深耕細作，以給客戶提供最專業的晶型研究技術方案，同時，晶云以晶型研究為基礎，給新藥客戶提供CMC的全面研發服務，給仿制藥公司提供包括新晶型開發，口服固體制劑，難溶性藥物制劑及緩控釋制劑開發的全套首仿藥開發方案。自2010年成立至今，晶云已經和全球500多家制藥公司建立合作，目前在蘇州，北京，美國以及加拿大分別建立研發中心，期待和更多的制藥企業建立合作，通過我們的專業專注創造價值。